Kisqali (succinato de ribociclibe) 200mg / Comprimidos revestidos
Classe Terapêutica
Agentes antineoplásicos
Indicação
Succinato de ribociclibe é indicado para o tratamento de pacientes, com câncer de mama localmente avançado ou metastático, receptor hormonal (RH) positivo e receptor para o fator de crescimento epidérmico humano tipo 2 (HER2) negativo em combinação com um inibidor de aromatase ou fulvestranto.
Em mulheres na pré ou perimenopausa, ou homens, a terapia endócrina deve ser combinada com um agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH).
Dose
A dose recomendada é de 600mg de ribociclibe uma vez por dia durante 21 dias consecutivos, seguido de 7 dias sem tratamento, o que resulta em um ciclo completo de 28 dias. O tratamento deve continuar enquanto os pacientes estiverem apresentando benefício clínico do tratamento ou até que ocorra toxicidade inaceitável.
Deve ser utilizado em combinação com 2,5mg de letrozol ou outro inibidor da aromatase ou com 500mg de fulvestranto.
Quando for usado em combinação com um inibidor de aromatase, o inibidor da aromatase deve ser tomado por via oral uma vez por dia continuamente ao longo do ciclo de 28 dias. Para mais informações, consultar a bula do produto inibidor da aromatase.
Quando for usado em combinação com fulvestranto, o fulvestranto deve ser administrado intramuscularmente nos dias 1,15 e 29, e uma vez por mês subsequentemente. Para mais informações, consultar a bula do fulvestranto.
O tratamento de mulheres na pré e perimenopausa, ou homens, com as combinações aprovadas devem também incluir um agonista de LHRH de acordo com a prática clínica.
Pode ser tomado com ou sem alimento. Os pacientes devem ser incentivados a tomar a sua dose aproximadamente à mesma hora todos os dias, preferencialmente de manhã. Se o paciente vomitar depois de tomar a dose ou se esquecer de tomar uma dose, não deve tomar uma dose adicional naquele dia. A próxima dose prescrita deve ser tomada na hora habitual.
Pacientes pediátricos
A segurança e a eficácia de Kisqali em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas.
Idosos
Não é necessário ajuste da dose em pacientes com mais de 65 anos de idade.
Ajuste de dose
Insuficiência renal: De acordo com um estudo de insuficiência renal em indivíduos saudáveis e não portadores de câncer com insuficiência renal grave, uma dose inicial de 200mg é recomendada. Não foi estudado em pacientes com câncer de mama com insuficiência renal grave.
Insuficiência hepática: Os pacientes com insuficiência hepática moderada e grave podem ter um aumento da exposição (inferior a 2 vezes) ao ribociclibe, e a dose inicial de 400mg uma vez por dia é recomendado.
Preparo
Utilize agulha e seringa estéreis para o preparo. Retirar a quantidade necessária sob condições de assepsia e diluir para uma concentração calculada de 1 – 4mg/mL em bolsa de infusão com solução estéril, não pirogênica de soro fisiológico a 0,9% ou de soro glicosado a 5%. Para misturar a solução, inverta a bolsa delicadamente, para evitar a formação de espuma.
Medicações parenterais devem ser inspecionadas visualmente quanto à existência de partículas em suspensão ou alteração da cor antes da administração.
A solução pronta para infusão é física e quimicamente estável por 24 horas, entre 2°C e 8ºC, e, subsequentemente, por até 12 horas em temperatura ambiente.
Vias de administração
ORAL
Administração
Deve ser tomado por via oral com ou sem alimentos. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros e não devem ser mastigados, esmagados ou partidos antes de engolir. Não tome qualquer comprimido que esteja quebrado, rachado ou de alguma forma não intacta.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado
Cuidados específicos e monitoramento
Mulheres com potencial reprodutivo
Mulheres com potencial reprodutivo devem ser aconselhadas a usar um método eficaz de contracepção enquanto estiver tomando Kisqali e por pelo menos 21 dias após a última dose.
Lecitina de soja
Kisqali contém lecitina de soja. Os pacientes que possuem hipersensibilidade a amendoim ou soja não devem tomar Kisqali.
Fertilidade, gravidez e aleitamento
Mulheres com potencial reprodutivo e contracepção
A possibilidade de gravidez deve ser verificada antes de iniciar o tratamento com Kisqali.
Mulheres com potencial reprodutivo recebendo Kisqali devem usar contracepção eficaz (métodos que resultam em taxas de gravidez <1%) durante a terapia e por pelo menos 21 dias após parar o tratamento com Kisqali.
Gravidez
Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Com base nos achados em animais, o ribociclibe pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. Kisqali não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial reprodutivo que não utilizam métodos contraceptivos.
Este medicamento pertence à categoria C de risco de gravidez, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Amamentação
Não se sabe se o ribociclibe está presente no leite materno. Não existem dados sobre os efeitos de ribociclibe em lactentes ou sobre os efeitos de ribociclibe na produção de leite. O ribociclibe e seus metabólitos passaram rapidamente para o leite em ratos lactantes. Devido ao potencial para reações adversas graves em lactentes, deve-se tomar uma decisão sobre descontinuar a amamentação ou descontinuar ribociclibe, levando em consideração a importância do tratamento para a mãe. É recomendado que mulheres usando Kisqali não devem amamentar por pelo menos 21 dias após a última dose.
Fertilidade
Não existem dados clínicos disponíveis sobre os efeitos de ribociclibe na fertilidade. Com base em estudos em animais, ribiciclibe pode comprometer a fertilidade em homens de potencial reprodutivo.
Toxicidade reprodutiva/Fertilidade
O ribociclibe demonstrou fetotoxicidade e teratogenicidade em doses que não apresentaram toxicidade materna em ratos ou coelhos. Após exposição pré-natal, incidência aumentada de perda pós-implantação e peso fetal reduzido foi observado em ratos e o ribociclibe foi teratogénico em coelhos em exposições menores que 1,5 vezes a exposição em humanos, respectivamente, com a dose máxima recomendada de 600mg/dia com base na AUC.
Em ratos, observaram-se redução do peso dos fetos acompanhados por alterações esqueléticas consideradas transitórias e/ou relacionadas ao baixo peso do feto. Em coelhos, observaram-se efeitos adversos no desenvolvimento embrio-fetal conforme evidenciado pelo aumento de incidência de anomalias fetais (malformações e alterações esqueléticas, viscerais e externas) e desenvolvimento fetal (pesos fetais inferiores). Estes achados incluíram lobos pulmonares reduzidos/pequenos e vasos adicionais no arco aórtico e hérnia diafragmática, lobo acessório ausente ou lobo pulmonares (parcialmente) fundidos e lobo pulmonar acessório reduzido/pequeno (30 e 60mg/kg), décimas terceiras costelas extra/rudimentares e osso hioide deformado e número reduzido de falanges no polegar. Não houve evidência de mortalidade embrio-fetal.
Em um estudo de fertilidade em ratos fêmeas, ribociclibe não afetou a função reprodutiva, fertilidade ou desenvolvimento embrionário precoce a qualquer dose até 300 mg/kg/dia (que é provável que tenha uma exposição inferior ou igual à exposição clínica de pacientes com a dose máxima recomendada de 600 mg/dia com base na AUC).
O ribociclibe não foi avaliado em estudos de fertilidade masculina. No entanto, foram relatadas alterações atróficas nos testículos em estudos de toxicidade de ratos e cães em exposições inferiores ou iguais à exposição humana na dose diária máxima recomendada de 600 mg/dia, com base na AUC.Estes efeitos podem estar ligados a um efeito anti-proliferativo direto sobre as células germinativas celulares resultando em atrofia dos túbulos seminíferos. Ribociclibe e os seus metabolitos passaram rapidamente para o leite no rato. A exposição a ribociclibe foi maior no leite do que no plasma.
Genotoxicidade
Os estudos de genotoxicidade em sistemas bacterianos in vitro e em sistemas de mamíferos in vitro e in vivo com e sem ativação metabólica não revelaram qualquer evidência de potencial mutagênico de ribociclibe.
Carcinogênese
O ribociclibe foi avaliado quanto à carcinogenicidade em um estudo de 2 anos em ratos.
A administração oral de ribociclibe por 2 anos resultou em um aumento da incidência de tumores epiteliais endometriais e hiperplasia glandular e escamosa no útero/colo uterino de ratos fêmeas em doses ≥300mg/kg/dia, bem como um aumento na incidência de tumores foliculares nas glândulas da tireóide de ratos machos na dose de 50mg/kg/dia. A exposição média no estado estacionário (ASC0-24h) em ratos fêmeas e machos nos quais foram observadas alterações neoplásicas foi de 1,2 e 1,4 vezes a alcançada em pacientes com a dose recomendada de 600mg/dia, respectivamente. A exposição média no estado estacionário (ASC0-24h) em ratos fêmeas e machos nos quais foram observadas alterações neoplásicas foi de 2,2 e 2,5 vezes a alcançada em pacientes com uma dose de 400mg/dia, respectivamente.
Alterações proliferativas não neoplásicas adicionais consistiram em aumento de focos alterados no fígado (células basofílicas e claras) e hiperplasia de células intersticiais testiculares (Leydig) em ratos machos em doses de ≥5mg/kg/dia e 50mg/kg/dia, respectivamente.
O mecanismo para os achados da tireoide em homens é considerado uma indução de enzimas microssomais específicas de roedores no fígado, sem relevância para humanos. Os efeitos sobre o útero/colo e sobre a célula intersticial testicular (Leydig) estão relacionados à hipoprolactinemia prolongada secundária à inibição de CDK4 da função das células lactotróficas da hipófise, alterando o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal.
Qualquer aumento potencial da razão estrogênio/progesterona em humanos por este mecanismo seria compensado por uma ação inibitória da terapia antiestrogênica concomitante na síntese de estrogênio, pois em humanos Kisqali é indicado em combinação com agentes redutores de estrogênio.
Considerando as diferenças importantes entre roedores e humanos no que diz respeito à síntese e ao papel da prolactina, não se espera que esse modo de ação tenha consequências em humanos.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
Kisqali pode ter alguma influência sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Os pacientes devem ser aconselhados a serem cautelosos ao conduzir ou utilizar máquinas no caso de apresentarem fadiga, tontura ou vertigem durante o tratamento com Kisqali.
Interações medicamentosas
Substâncias que podem aumentar as concentrações plasmáticas de ribociclibe
Ribociclibe é metabolizado principalmente pela CYP3A4. Portanto, os medicamentos que podem influenciar a atividade da enzima CYP3A4 podem alterar a farmacocinética de ribociclibe. A administração concomitante de ritonavir, inibidor potente de CYP3A4 (100mg duas vezes ao dia durante 14 dias) com uma dose única de 400mg de ribociclibe aumentou a exposição ao ribociclibe (ASCinf) e a concentração máxima (Cmáx) em indivíduos saudáveis 3,2 e 1,7 vezes, respectivamente, em comparação a uma dose única de 400mg de ribociclibe administrada isoladamente. Cmáx e ASClast para LEQ803 (um metabolito proeminente de ribociclibe representando menos de 10% da exposição principal) diminuíram 96% e 98%, respectivamente.
Deve-se evitar a utilização concomitante de inibidores potentes da CYP3A4, incluindo, entre outros, mas não limitado a: claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir, ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamil e voriconazol. Devem ser considerados medicamentos alternativos concomitantes com menos potencial para inibir a CYP3A4 e os pacientes devem ser monitorados quanto às RAM.
A farmacocinética baseada em fisiologia (PBPK) estimou que a coadministração de ritonavir (100mg duas vezes ao dia) com múltiplas doses diárias de ribociclibe pode aumentar a Cmáx e a AUC0-24h no estado estacionário de ribociclibe em 1,29 e 1,47 vezes, respectivamente.
Se a administração concomitante de Kisqali com um inibidor potente da CYP3A4 não puder ser evitada, a dose de Kisqali deve ser reduzida conforme descrito na seção 8. Posologia e modo de usar. No entanto, não há dados clínicos com esse ajuste da dose. Devido à variabilidade entre os pacientes, os ajustes à dose recomendada podem não ser ideais em todos os pacientes, por isso se recomenda um monitoramento atento das RAM. No caso de toxicidade relacionada com Kisqali, a dose deve ser modificada ou o tratamento deve ser interrompido até que a toxicidade seja resolvida. Se o inibidor potente da CYP3A4 for descontinuado, e após pelo menos 5 meia-vidas de eliminação do inibidor da CYP3A4 (consultar a bula do inibidor da CYP3A4 em questão), deve ser retomada a administração de Kisqali na dose utilizada antes do início do inibidor potente da CYP3A4.
As simulações farmacocinéticas baseadas na fisiologia sugeriram que em uma dose de 600mg de ribociclibe, um inibidor moderado da CYP3A4 (eritromicina) pode aumentar a Cmáx em estado estacionário e a ASC de ribociclibe 1,2 vezes e 1,3 vezes, respectivamente. Para pacientes que tenham tido a dose de ribociclibe reduzida para 400mg uma vez por dia, o aumento de Cmáx em estado estacionário e ASC foi estimado em 1,4 vezes e 2,1 vezes, respectivamente, O efeito de uma dose diária de 200mg teve um aumento previsto de 1,7 e 2,8 vezes, respectivamente. Não são necessários ajustes de dose de ribociclibe no início do tratamento com inibidores leves e moderados da CYP3A4. Contudo, recomenda-se a monitorização de reações adversas relacionadas com ribociclibe.
Os pacientes devem ser instruídos a evitar grapefruit ou suco de grapefruit. Eles são conhecidos por inibir o citocromo CYP3A4 das enzimas e podem aumentar a exposição ao ribociclibe.
Substâncias que podem diminuir as concentrações plasmáticas de ribociclibe
A administração concomitante de rifampicina, potente indutor de CYP3A4 (600mg por dia durante 14 dias), com uma dose única de 600mg de ribociclibe reduziu AUCinf e Cmáx de ribociclibe em 89% e 81%, respectivamente, em comparação com uma dose única de 600mg de ribociclibe administrada isoladamente a indivíduos saudáveis. A Cmáx de LEQ803 aumentou 1,7 vezes e ASCinf diminuiu 27%, respectivamente. O uso concomitante de indutores potentes de CYP3A pode, portanto, levar a uma diminuição da exposição e consequentemente a um risco de falta de eficácia. O uso concomitante de indutores potentes de CYP3A4 deve ser evitado, incluindo, mas não limitado a fenitoína, rifampicina, carbamazepina e Erva de São João (Hypericum perforatum). Deve-se considerar um medicamento concomitante alternativo com mínimo ou nenhum potencial para induzir a CYP3A4.
Não foi estudado o efeito de um indutor moderado da CYP3A4 sobre a exposição do ribociclibe. Simulações farmacocinéticas de base fisiológica sugeriram que um indutor moderado da CYP3A4 (efavirenz) pode diminuir a Cmáx de ribociclibe no estado estacionário e a ASC em 51% e 70%, respectivamente. A utilização concomitante de indutores moderados da CYP3A4 pode, portanto, levar a uma diminuição da exposição e, consequentemente, um risco de prejudicar a eficácia, particularmente em pacientes tratados com ribociclibe a 400mg ou 200mg uma vez por dia.
Substâncias que podem ter as suas concentrações plasmáticas alteradas por Kisqali
Ribociclibe é um inibidor de CYP3A4 de moderado a potente e pode interagir com substratos medicinais que são metabolizados via CYP3A4, o que pode levar a aumentos das concentrações séricas do medicamento usado concomitantemente.
A administração concomitante de midazolam (substrato da CYP3A4) com doses múltiplas de Kisqali (400mg) aumentou a exposição ao midazolam em 280% (3,80 vezes) em indivíduos saudáveis, em comparação com a administração de midazolam isolado. As simulações de modelos farmacocinéticos com base fisiológica sugeriram que Kisqali administrado na dose clinicamente relevante de 600mg deverá aumentar a ASC do midazolam em 5,2 vezes. Portanto, em geral, quando ribociclibe é administrado concomitantemente com outros medicamentos, a bula do outro medicamento deve ser consultada quanto às recomendações de administração concomitante com inibidores da CYP3A4. Recomenda-se precaução quando Kisqali é administrado com substratos de CYP3A4 com um índice terapêutico estreito. A dose de um substrato sensível de CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita, incluindo, mas não limitado a alfentanil, ciclosporina, everolimo, fentanil, sirolimo e tacrolimo, podem precisar ser reduzidos, uma vez que ribociclibe pode aumentar a sua exposição.
A administração concomitante de ribociclibe na dose de 600 mg com os seguintes substratos CYP3A4 deve ser evitada: alfuzosina, amiodarona, cisaprida, pimozida, quinidina, ergotamina, dihidroergotamina, quetiapina, lovastatina, sinvastatina, sildenafila, midazolam, triazolam.
A administração concomitante de cafeína (substrato da CYP1A2) com doses múltiplas de Kisqali (400 mg) aumentou a exposição à cafeína em 20% (1,20 vezes) em indivíduos saudáveis, em comparação com a administração de cafeína isolada. Na dose clinicamente relevante de 600 mg, simulações utilizando modelos PBPK previu apenas efeitos inibitórios fracos do ribociclibe sobre substratos de CYP1A2 (aumento de < 2 vezes na ASC).
Atualmente, não se sabe se Kisqali pode reduzir a eficácia dos contraceptivos hormonais de ação sistêmica.
Substâncias que são substratos de transportadores
Avaliações in vitro indicam que ribociclibe tem potencial para inibir as atividades dos transportadores do medicamento P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1/2K e BSEP. Recomenda-se precaução e monitorização da toxicidade durante o tratamento concomitante com substratos sensíveis destes transportadores que exibem uma janela terapêutica estreita, incluindo mais não limitado a digoxina, pivastatina, rosuvastatina e metformina.
Interações do medicamento com alimentos
Kisqali pode ser administrado com ou sem alimentos.
Medicamentos que elevam o pH gástrico
O ribociclibe exibe uma alta solubilidade a ph 4,5 ou abaixo e em meio biorelevante (em pH 5,0 e 6,5). A administração concomitante de ribociclibe com medicamentos que elevam o pH gástrico não foi avaliada em um estudo clínico; no entanto, a absorção alterada de ribociclibe não foi observada na análise farmacocinética e análises farmacocinéticas não compartimentais.
Interações medicamentosas entre ribociclibe e letrozol
Dados de um estudo clínico em pacientes com câncer de mama e uma análise farmacocinética da população não indicaram qualquer interação entre ribociclibe e letrozol após a administração concomitante destes medicamentos.
Interações medicamentosas entre ribociclibe e anastrozol
Dados de um estudo clínico em pacientes com câncer de mama não indicaram interação medicamentosa clinicamente relevante entre ribociclibe e anastrozol após a administração concomitante desses medicamentos.
Interações medicamentosas entre ribociclibe e fulvestranto
Dados de um estudo clínico em pacientes com câncer de mama não indicaram efeitos clinicamente relevantes do fulvestranto na exposição ao ribociclibe após a administração concomitante desses medicamentos.
Interações medicamentosas entre ribociclibe e tamoxifeno
Dados de um estudo clínico em pacientes com câncer de mama indicaram que a exposição ao tamoxifeno foi aumentada aproximadamente 2 vezes após a administração concomitante de ribociclibe e tamoxifeno.
Interações antecipadas
Medicamentos antiarrítmicos e outros medicamentos suscetíveis de prolongar o intervalo QT
Deve-se evitar a administração concomitante de Kisqali com medicamentos com um potencial conhecido para prolongar o intervalo QT, tais como medicamentos antiarrítmicos (incluindo, entre outros, amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina e sotalol), e outros medicamentos que prolongam o intervalo QT (incluindo, entre outros, cloroquina, halofantrina, claritromicina, ciprofloxacino, levofloxacino, azitromicina, haloperidol, metadona, moxifloxacina, bepridil, pimozida e ondansetrona intravenosa). Kisqali também não é recomendado para ser usado em combinação com tamoxifeno.
Estabilidade/ Conservação
Armazenar em geladeira (2 °C – 8 °C). Manter nesta embalagem até o final do uso.
Reações adversas
Resumo tabulado das reações adversas
As reações adversas ao medicamento a partir dos estudos clínicos de fase III (Tabela 18) são listadas pela classe de órgãos do sistema MedDRA. Dentro de cada classe de órgãos do sistema, as reações adversas ao medicamento são classificadas por frequência, com as reações mais frequentes em primeiro lugar. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas ao medicamento são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento baseia-se na seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000).
Anormalidades laboratoriais
Anormalidades clinicamente relevantes dos valores laboratoriais hematológicos ou bioquímicos de rotina do conjunto de dados de 3 estudos de fase III agrupados são apresentados na Tabela 19.
Dados de pós – comercialização
As RAMs a seguir são derivadas da experiência pós-comercialização com Kisqali por meio de relatos de casos espontâneos e de literatura. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar com segurança sua frequência, que são, portanto, categorizada como desconhecida.
Contraindicações
Hipersensibilidade à substância ativa, ou a amendoim, soja ou a qualquer um dos excipientes.
Fonte
Kisqali®. [Bula]. São Paulo: Novartis Biociências S.A. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/q/?numeroRegistro=100681157: 29/08/2025